俄罗斯专享会284：小胶质细胞替换策略在ALSP临床治疗中的创新应用

2025年7月10日，由复旦大学的彭勃教授、上海交通大学的曹立教授和复旦大学的饶艳霞教授共同作为通讯作者（邬静莹、王亚飞、李小钰、欧阳霈共同第一作者），在国际著名期刊《Science》（IF=569）上在线发表了题为《Microgliar eplacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans》的研究论文。

本研究开发了一种小胶质细胞替换疗法，通过有效替代中枢神经系统中携带致病基因突变的小胶质细胞，成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型和人类患者中的病程进展。值得注意的是，该研究首次在人类ALSP患者中系统性验证了小胶质细胞替换策略的临床可行性和长期疗效，患者在治疗后长达24个月的随访期间，疾病进展停止，运动功能得以保留，且认知能力保持稳定。

研究团队基于全球ALSP患者的突变谱，首次建立了两种携带CSF1R热点突变的小鼠ALSP疾病模型（I792T和E631K），这些模型全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，为ALSP疾病的研究提供了可信赖的动物模型。

ALSP病理背景及研究重要性

成人起病轴突膨胀伴色素胶质细胞脑白质病（ALSP）由CSF1R基因突变引起，是一种导致小胶质细胞功能障碍的遗传性白质脑病。患者通常在成年后发病，病情循序具侵略性，主要表现为小胶质细胞数量减少、脑白质广泛脱髓鞘、轴突肿胀、轴索球样变、脑钙化、认知障碍和进行性运动功能退化，最终导致严重的神经功能丧失。

尽管ALSP的发病机制以小胶质细胞功能异常为核心，但长期以来，现有的动物疾病模型未能有效地再现关键病理特征，这对研究和开发有效的治疗策略造成了严重制约。现有的CSF1RWT/KO和CSF1RΔFIRE/ΔFIRE模型均无法满足这一需求。

创新的替换疗法及其实施

在2020年，由复旦大学彭勃教授团队在《Cell Reports》上提出并设计的“以小胶质细胞替换为核心的中枢治疗策略”，实现了三种替换路径：基于骨髓供体的MrBMT、外周血供体的MrPB，以及局部定点移植的MrMT。这一系列策略突破了传统骨髓细胞移植无法替换脑内小胶质细胞的瓶颈，建立了可行的干预体系。

通过新建立的I792T和E631K小鼠疾病模型，团队实施了MrBMT干预，采用PLX5622药物清除ALSP小鼠中的原有小胶质细胞，并通过化疗药物抑制骨髓功能。随后，健康小鼠的骨髓细胞通过静脉注射移植到ALSP小鼠体内，这些细胞在大脑中转化为功能正常的小胶质细胞。

结果显示，正常的CSF1R供体细胞成功替换了超过90%的脑内小胶质细胞，并观察到髓鞘修复、轴突保护及运动和认知能力的恢复等显著疗效。

临床相关性及前景

为了验证该治疗策略的临床相关性，研究团队对8名ALSP患者进行了基于tBMT的治疗，结果表明大脑中葡萄糖代谢增加，结合MRI和临床评估显示疾病进展停止，运动功能和认知能力均得以维持。这些结果提供了强有力的临床前和临床证据，支持小胶质细胞替换作为新开发的治疗策略，不仅适用于ALSP，也可能适合其他伴有小胶质细胞功能障碍的CNS疾病。

总的来说，本研究无疑是神经科学和临床医学领域的一项重大突破。它为ALSP这一罕见病带来了有效的治疗策略，其长远意义也不容小觑。同时，这项研究展示了基础研究向临床转化的成功实例，体现了科学探索与应用之间的密切联系。

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